令人惊异的突变造就了马非凡的运动天赋。
马堪称地球上最卓越的“运动员”之一。它们奔驰时，每公斤体重的耗氧量是最强壮人类的两倍。如此充沛的氧气为马的细胞注入能量，促使线粒体高效合成三磷酸腺苷（ATP）—— 一种为肌肉提供动力的化学物质。然而如此高速的能量生产会产生大量有害活性氧分子（ROS），可能对细胞造成严重破坏。
那么马是如何应对这种生物进化，最终成为顶级耐力“运动员”的呢？科学家发现，一个关键突变使得马能够安全产生如此多的ATP。这一特性帮助它们从数百万年前像狗一样大的动物，逐步进化为今天的样子。3月28日，相关研究成果发表于《科学》。
关键突变发生在编码KEAP1蛋白的基因中，使KEAP1如同一道屏障，通过与NRF2蛋白结合，阻止后者进入细胞核，否则会激活有助于减轻细胞损伤的应激反应基因。但ROS能帮助NRF2挣脱KEAP1的束缚，最终进入细胞核并激活应激反应基因。
作为这项研究的资深作者，美国约翰斯·霍普金斯大学的眼科专家、临床科学家Elia Duh最初并没有打算研究马，而是对KEAP1-NRF2系统感兴趣。后者因为在激活应激反应基因中的作用成为治疗炎症和与衰老相关疾病的诱人靶点，如致盲性视网膜疾病、肠易激综合征和神经退行性疾病。
在这项研究中，Duh与美国范德堡大学的进化生物化学家Gianni Castiglione合作，对数百种脊椎动物基因组进行了筛查，寻找KEAP1基因的显著突变。
基因组分析显示，鸟类几乎完全失去了这种基因，这可能是对飞行需求的适应。当他们将目光投向马后，发现似乎有一个DNA序列编码了一个非常短的KEAP1蛋白，因此这种蛋白理论上是没有功能的。但实验表明，这种蛋白在马细胞培养物中非常多且功能正常。
事实证明，科学家用来扫描马基因组的计算机算法存在一个错误。该算法在KEAP1基因中检测到一种将信使RNA从CGA（负责编码精氨酸）变为UGA（被称为终止密码子）的特殊突变。通常，细胞会将UGA解读为终止蛋白质合成的信号。但马的遗传系统通过“终止密码子穿透”，将终止密码子重新编码为一种不同的氨基酸——半胱氨酸，从而忽略了这个过程。这种现象在病毒中很常见，但在多细胞生物中极为罕见。
Castiglione强调，替换为半胱氨酸具有特殊意义。KEAP1通过含有硫原子的半胱氨酸来感知细胞应激——当ROS与这些硫原子发生反应时，KEAP1就会释放NRF2。新发现的突变为KEAP1增加了另一个与ROS相互作用的位点，使这种蛋白质对应激更敏感，进而让马细胞对剧烈运动引发的细胞应激作出更快反应。
Duh指出，KEAP1的这种微调是“解开马的进化之谜的一个关键遗传要素”。Castiglione补充道：“一旦掌握了奔跑的秘诀，它们就能占领各种生态位。”该发现也为开发靶向KEAP1蛋白特定区域的新药指明了方向。（李木子）
相关论文信息：
10.1126/science.adr8589
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